LA VOZ DE GOICOECHEA (Por Saludo Diario).- Un estudio del CRG demuestra que un único fármaco, ya autorizado para uso médico, puede estabilizar casi todas las versiones mutadas de una proteína humana, independientemente del lugar donde se produzca la mutación en la secuencia.
Un estudio publicado en ‘Nature Structural & Molecular Biology’ demuestra por primera vez que un único fármaco, ya autorizado para uso médico, puede estabilizar casi todas las versiones mutadas de una proteína humana, independientemente del lugar donde se produce la mutación en la secuencia.
Los autores del estudio generaron siete mil versiones del receptor de vasopresina V2 (V2R), esencial para la función renal normal, creando en el laboratorio todas las variantes mutadas posibles. Las mutaciones defectuosas en V2R impiden que las células renales respondan a la hormona vasopresina, lo que provoca incapacidad para concentrar la orina y resulta en una seda excesiva y en la producción de grandes volúmenes de orina diluida, causando la diabetes insípida nefrogénica (NDI), también conocida como resistencia a la vasopresina arginina, una enfermedad de las consideradas raras que afecta aproximadamente a una de cada 25.000 personas.
Al realizar experimentos adicionales centrados específicamente en mutaciones observadas en pacientes, se comprobó que el fármaco oral tolvaptán, aprobado clínicamente para otras afecciones renales, restauró los niveles del receptor a valores casi normales en el 87% de las mutaciones desestabilizadas (en 60 de las 69 mutaciones conocidas causantes de enfermedad y en 835 de las 965 mutaciones pronosticadas como patogénicas).
“Dentro de la célula, el V2R viaja a través de un sistema de tráfico estrictamente regulado. Las mutaciones provocan un atasco, de modo que el receptor nunca llega a la superficie. El tolvaptán estabiliza el receptor el tiempo suficiente para que el sistema de control de calidad de la célula lo deje pasar”, explica el doctor Taylor Mighell, primer autor del estudio e investigador posdoctoral en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.
Los autores del estudio generaron siete mil versiones del receptor de vasopresina V2 (V2R), esencial para la función renal normal, creando en el laboratorio todas las variantes mutadas posibles. Las mutaciones defectuosas en V2R impiden que las células renales respondan a la hormona vasopresina, lo que provoca incapacidad para concentrar la orina y resulta en una seda excesiva y en la producción de grandes volúmenes de orina diluida, causando la diabetes insípida nefrogénica (NDI), también conocida como resistencia a la vasopresina arginina, una enfermedad de las consideradas raras que afecta aproximadamente a una de cada 25.000 personas.
Al realizar experimentos adicionales centrados específicamente en mutaciones observadas en pacientes, se comprobó que el fármaco oral tolvaptán, aprobado clínicamente para otras afecciones renales, restauró los niveles del receptor a valores casi normales en el 87% de las mutaciones desestabilizadas (en 60 de las 69 mutaciones conocidas causantes de enfermedad y en 835 de las 965 mutaciones pronosticadas como patogénicas).
“Dentro de la célula, el V2R viaja a través de un sistema de tráfico estrictamente regulado. Las mutaciones provocan un atasco, de modo que el receptor nunca llega a la superficie. El tolvaptán estabiliza el receptor el tiempo suficiente para que el sistema de control de calidad de la célula lo deje pasar”, explica el doctor Taylor Mighell, primer autor del estudio e investigador posdoctoral en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.
El tolvaptán funciona
El grupo de investigación ha demostrado previamente que la mayoría de las mutaciones afectan a la función de una proteína alterando su estabilidad, volviendo la estructura más inestable de lo normal. El tolvaptán funciona con independencia de dónde se localiza la mutación porque las proteínas alternan entre formas plegadas y desplegadas. La mayoría de las mutaciones en V2R hacen más probable la forma desplegada. Cuando el tolvaptán se une a V2R, favorece la forma plegada frente a la desplegada.
La investigación constituye la primera prueba de concepto que demuestra que un fármaco puede actuar como una carabina farmacológica “casi universal”, lo que indica que existe una molécula que es capaz de unirse a una proteína y estabilizar su estructura con independencia del lugar donde se haya producido la mutación, en este caso, en casi nueve de cada diez situaciones.
Los hallazgos podrían contribuir a abordar un desafío histórico en el ámbito de las enfermedades raras. Se considera rara cualquier patología que afecte a menos de una persona por cada 2.000. Aunque su prevalencia individual es baja, representan un reto formidable para la salud global, ya que existen miles de tipos distintos, lo que se traduce en unos 300 millones de personas en todo el mundo que conviven con alguna de estas afecciones.
El grupo de investigación ha demostrado previamente que la mayoría de las mutaciones afectan a la función de una proteína alterando su estabilidad, volviendo la estructura más inestable de lo normal. El tolvaptán funciona con independencia de dónde se localiza la mutación porque las proteínas alternan entre formas plegadas y desplegadas. La mayoría de las mutaciones en V2R hacen más probable la forma desplegada. Cuando el tolvaptán se une a V2R, favorece la forma plegada frente a la desplegada.
La investigación constituye la primera prueba de concepto que demuestra que un fármaco puede actuar como una carabina farmacológica “casi universal”, lo que indica que existe una molécula que es capaz de unirse a una proteína y estabilizar su estructura con independencia del lugar donde se haya producido la mutación, en este caso, en casi nueve de cada diez situaciones.
Los hallazgos podrían contribuir a abordar un desafío histórico en el ámbito de las enfermedades raras. Se considera rara cualquier patología que afecte a menos de una persona por cada 2.000. Aunque su prevalencia individual es baja, representan un reto formidable para la salud global, ya que existen miles de tipos distintos, lo que se traduce en unos 300 millones de personas en todo el mundo que conviven con alguna de estas afecciones.
Enfermedades raras provocadas por mutaciones en el ADN
La mayoría de las enfermedades raras están provocadas por mutaciones en el ADN. Un mismo gen puede mutar de muchas formas diferentes, de modo que los pacientes con la “misma” enfermedad rara pueden presentar mutaciones distintas como causa del trastorno. Como pocas personas comparten la misma mutación, el desarrollo de fármacos es lento y poco atractivo desde el punto de vista comercial. En consecuencia, la mayoría de los tratamientos existentes ayudan a controlar los síntomas en lugar de atacar la raíz de la enfermedad.
Estudios anteriores muestran que entre un 40 y un 60% de las mutaciones que causan enfermedades raras afectan a la estabilidad de las proteínas. Si las investigaciones futuras confirman que los receptores rescatados funcionan con normalidad, este estudio ofrece una nueva hoja de ruta para el desarrollo de fármacos para enfermedades raras. En lugar de buscar un medicamento que actúe contra una única mutación, se podría intentar encontrar uno que estabilice toda una proteína.
La mayoría de las enfermedades raras están provocadas por mutaciones en el ADN. Un mismo gen puede mutar de muchas formas diferentes, de modo que los pacientes con la “misma” enfermedad rara pueden presentar mutaciones distintas como causa del trastorno. Como pocas personas comparten la misma mutación, el desarrollo de fármacos es lento y poco atractivo desde el punto de vista comercial. En consecuencia, la mayoría de los tratamientos existentes ayudan a controlar los síntomas en lugar de atacar la raíz de la enfermedad.
Estudios anteriores muestran que entre un 40 y un 60% de las mutaciones que causan enfermedades raras afectan a la estabilidad de las proteínas. Si las investigaciones futuras confirman que los receptores rescatados funcionan con normalidad, este estudio ofrece una nueva hoja de ruta para el desarrollo de fármacos para enfermedades raras. En lugar de buscar un medicamento que actúe contra una única mutación, se podría intentar encontrar uno que estabilice toda una proteína.
Receptores acoplados a proteínas
El V2R forma parte de la mayor familia de receptores del cuerpo humano, conocidos como receptores acoplados a proteínas G (GPCR, por sus siglas en inglés). Este conjunto de aproximadamente 800 genes constituye la diana de alrededor de un tercio de todos los medicamentos aprobados. Numerosas enfermedades raras y comunes surgen cuando los GPCR no se pliegan o no se transportan correctamente hasta la superficie celular, aunque sus partes de señalización permanecerán en gran medida intactas.
“Si el comportamiento que hemos observado se reproduce en otros miembros de la familia de los GPCR, los creadores de fármacos podrían ahorrarse años de búsqueda de moléculas terapéuticas a medida y centrado en la búsqueda de carabinas farmacológicas generales o universales, acelerando ampliamente el proceso de desarrollo de fármacos para muchas enfermedades genéticas”, concluye el profesor de investigación ICREA Ben Lehner, jefe de grupo en el Wellcome Sanger Institute (Hinxton, Reino Unido) y en el Centro de Regulación Genómica (Barcelona).
Los comentarios expresados en las secciones de opinión, derechos de respuesta, reclamos del pueblo, campos pagados, negociemos, y en la opinión de los lectores y comentarios de terceros al final de las notas o en las páginas de redes sociales, son responsabilidad exclusiva de sus autores. La Voz de Goicoechea (www.lavozdegoicoechea.info) es un medio de comunicación independiente, y no toma como suyas dichas opiniones por lo que no se responsabiliza por el contenido emitido por terceros. Todas las imágenes que muestra este medio, se utilizan solo con fines ilustrativos, por tanto se respetan todos los derechos de autor según corresponda en cada caso, siendo nuestra principal labor de la informar a nuestros lectores.
El V2R forma parte de la mayor familia de receptores del cuerpo humano, conocidos como receptores acoplados a proteínas G (GPCR, por sus siglas en inglés). Este conjunto de aproximadamente 800 genes constituye la diana de alrededor de un tercio de todos los medicamentos aprobados. Numerosas enfermedades raras y comunes surgen cuando los GPCR no se pliegan o no se transportan correctamente hasta la superficie celular, aunque sus partes de señalización permanecerán en gran medida intactas.
“Si el comportamiento que hemos observado se reproduce en otros miembros de la familia de los GPCR, los creadores de fármacos podrían ahorrarse años de búsqueda de moléculas terapéuticas a medida y centrado en la búsqueda de carabinas farmacológicas generales o universales, acelerando ampliamente el proceso de desarrollo de fármacos para muchas enfermedades genéticas”, concluye el profesor de investigación ICREA Ben Lehner, jefe de grupo en el Wellcome Sanger Institute (Hinxton, Reino Unido) y en el Centro de Regulación Genómica (Barcelona).
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